Managementul pacienţilor cu Hepatită cronica C (VHC) pre – şi post – tratament cu antivirale cu actiune directa (AAD)

Hepatita cronică virală C este o problemă de sănătate pe intreg Globul. Incidenţa, prevalenţa şi mortalitatea ridicată cauzată de diversele stadii de evoluţie ale infecţiei cu VHC au dus la dezvoltarea unor noi strategii de tratament mai exact – Antiviralele cu Acţiune Directă – medicamente noi care au o rata de raspuns virusologic spre 100%.
Cu toate ca infectia cu VHC poate fi tratată, pacientul trebuie să rămână într-un program de dispensarizare continuă pentru aprecierea evoluţiei hepatitei. Hepatita cronica virala C este una dintre cele mai periculoase boli virale, cauzată de Virusul Hepatitei C, care poate evolua spre: 1.Ciroză hepatică, 2.Carcinom Hepatocelular, 3.Insuficienţă hepatică.
Conform OMS virusul hepatitei C afectează aproximativ 185 milioane de persoane ceea ce reprezintă aproximativ 3% din populaţia globului. Virusul Hepatitei C (VHC) a fost descoperit în 1989 de catre profesorul Michael Houghton. Anual, această infecţie cauzează aproximativ 350 000 de decese la nivel global, din această cauză virusul hepatitei C fiind denumit şi „ucigasul tăcut”.
Infecţia cu VHC este dependenta de gradul socio-cultural si economic. În ţările cu venit scăzut sau mediu, infecţia este frecvent asociată cu administrarea injectabilă cu ace contaminate, cu administrarea de produse de sânge netestate etc. Conform ultimelor date ale OMS, 39 ţări nu efectuează teste de rutină pentru screeningul produselor de sânge. Aceasta a determinat o adevătată problema de sănătate publică în anumite ţări, cum ar fi Egiptul, unde prevalenţa infecţiei VHC atinge 25% în anumite regiuni.
Literatura de specialitate apreciaza ca prevalenta infectiei in Europa se situeaza intre 0,12% (Belgia) si 3,23% (Romania). Incidenţa Infecţiei cu VHC în Europa în 1999 conform OMS o putem vedea in Imaginea 1.

După cum vedem din analiza OMS România este o ţara cu prevalenţă mare a infecţiei VHC. Din pacate, gravitatea problemei hepatitei cu VHC in Romania nu se datoreaza numai prevalentei mari, ci si faptului ca persoanele cu factori de risc, nu au cunostinta despre aceasta boala. De aceea, depistarea si diagnosticul corect si precoce al acestei boli sunt esentiale pentru a evita evolutia nefericita spre complicatiile severe cunoscute.
Transmiterea VHC şi deci infecţia cu VHC se face prin sânge şi anumite manevre medicale sau nemedicale (exemplu: tatuaje persing, manichiura, etc.) care folosesc ace sau instrumente nesterilizate, prin transfuzii de sânge efectuate înainte de 1990. Hepatita C este mai frecventă la utilizatorii de droguri injectabile şi la pacienţii cu afecţiuni pentru care este nevoie de transfuzii sanguine multiple, precum hemofilia. O reprezentare grafică a căilor de transmitere a infecţiei VHC o vedem în Imaginea 2.
Imaginea 2.Distribuţia procentuala a căilor de contaminare cu VHC.

Dintr-un studiu amplu, efectuat de Messina JP et al.- Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes publicat în Hepatology, 2014 Jul-, după includerea a peste 1.200 de studii efectuate în 117 ţări şi acoperind 90% din populaţia lumii, grupul de la Oxford a calculat că aproape jumătate (83,4 milioane de cazuri, adică 46,2%) din infecţiile cu virus hepatitic C din întreaga lume sunt cu genotipul 1. Următorul, ca frecvenţă, este genotipul 3 (54,3 milioane de cazuri, adică 30,1%).
Genotipurile 2, 4 şi 6 sunt răspunzătoare pentru 22,8% din totalul cazurilor, în vreme ce genotipul 5 a fost întâlnit la mai puţin de 1% din totalul persoanelor infectate.

Rezultatele sunt importante, deoarece genotipul VHC este unul dintre factorii care condiţionează răspunsul terapeutic, iar dezvoltarea vaccinurilor anti-VHC este avansată doar în cazul genotipului 1.
În zona Europei Centrale, unde au fost incluse rezultatele din studiile de prevalenţă efectuate în România, statele balcanice (fără Grecia şi Turcia), Cehia, Slovacia, Ungaria şi Polonia, larg prevalent a fost genotipul 1 (1,5 milioane de cazuri, 89,2% din total), urmat de genotipul 3 (164.000 de cazuri, 9,4%). Genotipurile 4 (1,3%) şi 2 (0,1%) au fost raportate în câteva mii de cazuri, iar genotipurile 5 şi 6 nu au fost deloc raportate.
Raportul ECDC (Centrului European pentru Prevenţia şi Controlul Bolilor Transmisibile) a arătat că hepatita C depăşeşte ca importanţă hepatita B: în 2012, statele membre UE raportând un număr de 30.607 cazuri de infecţie cu VHC (1,7% acute, 12,8% cronice, 77,5% nespecificate). Ceea ce este îngrijorător este faptul că peste jumătate din cazurile de hepatită C (54%) s-au situat în intervalul 25–44 de ani.
Importanta diagnosticului precoce si a încercării de eradicare a infecţiei VHC derivă şi din costurile medicale impresionante necesare prntru tratamentul acestor pacienţi. Prezentăm in Imaginea 4 costurile anuale de sănătate din Franţa şi România pentru pacienţii infectaţi cu VHC.

Ca urmare a povarei medicale şi sociale, un prim pas pentru încercarea de eradicare a virusului este diagnosticarea infecţiei VHC. Nu există pâna la ora aceasta programe de screening în nici o ţară a lumii, însă diagnosticul activ prin testarea tuturor subiecţilor la risc va scoate la suprafaţă adevarata amploare a infecţiei VHC în rândul populaţiei.
Din nefericire, nici manifestările clinice nu ne ajută în suspiciunea si încercarea de diagnostic a pacienţilor infectaţi cu VHC, deoarece exista o mare masa de pacienţi infectaţi complet asimptomatici. Variabilitatea manifestarilor clinice merge de la complet asimptomatic pana la manifestări tipice de hepatită, ciroză sau cancer hepatic. Uneori, întâmplator, la un control de rutina, putem diagnostica o infecţie VHC plecand de la nivelul crescut al transaminazelor.
Tabloul clinic al hepatitei C este cel mai adesea sters sau absent. Un semn destul de caracteristic este astenia persistenta, nejustificata de efortul fizic sau psihic depus. Alte manifestari clinice sunt: inapetenta, mialgiile, durerile in hipocondrul drept. Uneori poate sa apara un sindrom dispeptic nesistematizat. De asemenea există o paletă foarte larga de manifestări extrahepatice, ca expresie a unor tulburari imunologice: purpura trombocitopenica, artralgiile, poliarterita nodoasa, crioglobulinemia mixta, sindromul Sjogren, tiroidita autoimuna, glomerulonefrita membranoasa, hepatita autoimuna si diverse manifestari cutanate de tip lichen plan, sialadenita, ulceratii corneene.
Cu toate ca majoritatea persoanelor cu infectie acuta cu hepatita C sunt asimptomatice si asadar nu se supun testelor, exista populatii cu risc care ar trebui supuse testelor de rutina.
Se recomanda testele de rutina la persoanele cu risc mare pentru infectia cu HCV incluzand: dependentii de droguri injectabile, persoanele care li s-au administrat produse de sange si transplant de organe inainte de1991, hemofilicii, copii cu mame care au hepatita C sau AC anti-HCV +.
Testul ARN-HCV foloseste reactia în lant a polimerazei sau analiza ramificarii ADN-ului pentru a detecta ARN-HCV în ser.
Testele menţionate pot fi folosite pentru detectarea prezenţei unei infecţii active cu HCV iar determinarea genotipului HCV ajută la precizarea răspunsului la terapia cu interferon sau AAD.
Puncţia biopsie-hepatică poate fi efectuată pentru confirmarea infecţiei cu HCV şi determinare severităţii infecţiei. Enzimele hepatice sunt markeri pentru leziunile hepatice, dar nu sunt indicatori pentru infectia cu HCV.
Odata diagnosticată infecţia VHC şi prezenţa hepatitei cronice, exista teste serologice de urmarire a evoluţiei afecţiunii hepatice. Acestea sunt reprezentate de binecunoscutele enzime hepatice ALT, AST, GGT markeri care apreciază evoluţia leziunilor hepatice, hemoleucograma, cu urmarirea în special a numarului de trombocite, probe ce atestă gradul de inflamaţie PCR, VSH, fibrinogenemie, markerul de suspiciune a apariţiei uni Hepatocarcinom, şi anuma alfa fetoproteina. Toate aceste investigaţii de laborator este indicat să fie repetate din 6 în 6 luni pentru a surprinde din timp evoluţia nefavorabilă a acestor pacienţi. De asemenea, în ultimul timp au apărut teste diagnostic noi care permit evaluarea gradului de fibroză, inflamaţie, necroză sau încarcare grasă –ELASTOGRAFIA, FIBROMAX, FIBRO test, ACTI test, folosite atât pentru urmărirea pacientului pre- cât şi post- tratament specific, cât şi pentru dispensarizarea pacientului.
De asemenea dispensarizarea pacientului cu hepatita cronică virală C presupune şi o evaluare ecografică la 6 luni, ecografia abdominala permitând diagnosticarea sindromului de hipertensiune portala, stabilirea diagnosticului de ciroza si vizualizarea criteriilor de decompensare – ascita, sau a nodulilor de regenerare/hepatocarcinomului.
Endoscopia digestiva superioara poate vizualiza varicele esofagiene, drept consecinţă a hipertensiunii portale şi a cirozei hepatice. iar ca o variantă pentru evaluarea gradului de fibroză, o altă explorare este elastografia.
Noutăţi în tratamentul Hepatitei cornice virale C.
Dacă până recent Interferonul Peghilat (un medicament care stimulează sistemul imun al pacientului să atace virusul) şi Ribavirina (un medicament care opreşte replicarea virală) erau cele doua medicamente care dominau tratamentul Hepatitei virale C, în ultimul timp ne confruntăm cu o explozie de molecule cu acţiune antivirală direct (AAD) care atacă virusul în diversele sale secvenţe replicative. Din fericire aceste tratamente au pătruns şi în România şi putem avea oportunitatea de a ne putea vindeca pacienţii de infecţia cu VHC. O reprezentare grafică sugestivă a evoluţiei tratamentului Hepatitei cornice virale C avem in Figura 5.

Noile tratamente în Hepatita cronică virală C posedă o eficacitate foarte mare, rata de raspuns virusologic apropiindu-se de 100%. De asemenea tratamentul este bine tolerat, inofensiv şi uşor de administrat.
În Europa, la nivelul anului 2016 erau disponibile următoarele medicamente AAD
• Sofosbuvir based regimes
• Sofosbuvir + ledipasvir HARVONI
• Sofosbuvir + velpatasvir EPCLUSA
• Sofosbuvir + daclatasvir DARVONI Bangladesh
• Ritonavir + paritaprevir + ombitasvir + dasabuvir VIEKIRAX + EXVIERA
• Grayoprevir + elbasvir ZAPATIER
Dintre acestea, HARVONI şi VIEKIRAX + EXVIERA sunt prezente şi în România. Pe lânga raspunsul virusologic apropiat de 100%, aceste molecule mai au şi avantajul faptului ca administrarea este orala, complianţa pacientului fiind foarte buna, durata tratamentului este relative scurtă 12 săptămâni şi pot fi trataţi şi pacienţi aflaţi in stadii avansate de boală (grad de fibroză F3, F4 ciroză).

Există însa şi unele dezavantaje: tratamentul vindeca infecţia cu VHC însa până acuma nu există date suficiente cu privire la vindecarea bolii, adică a Hepatitei cronice. Un alt dezavantaj il reprezintă faptul ca eradicarea infecţiei nu duce în acelaşi timp la scăderea riscului aparitie a adenocarcinomului hepatocelular. De aceea, ulterior terminării tratamentului aceşti pacienţi trebuie sa ramână sub supraveghere medical continuă, pentru a urmări evoluţia acestora din punctual de vedere a evoluţiei Hepatitei cronice şi din punct de vedere oncologic.
Un alt efect nedorit al tratamentului cu AAD semnalat în literatura de specialitate este riscul reactivării unei Hepatite B considerate vindecată anterior. De aceea ulterior tratamentului, aceşti pacienti trebuie testaţi şi pentru reactivarea infecţiei cu VHB prin efectuarea AgHBs.
Ca o concluzie, apreciem că orice pacient infectat cu VHC trebuie tratat. Noile medicamente AAD aduc o rază de speranţă în tratamentul Hepatitei cornice virale C, rata de răspuns virusologic susţinut apropiindu-se de 100%.
Pacinţii infectaţi cu VHC urmează a fi dispensarizaţi în mod competent atât pre- cât si post- eradicare a infecţiei VHC.

BIBLIOGRAFIE
1. CDC. Hepatitis C information for health professionals. www.cdc.gov/hepatitis/HCV/HCVfaq.htm.
2. Dhawan VK. Hepatitis C clinical presentation. Medscape. http://emedicine.medscape.com/article/177792-clinical. Accessed March 14, 2014.
3. CDC. Testing recommendations for chronic hepatitis C virus infection. www.cdc.gov/hepatitis/hcv/guidelinesc.htm.
4. The recommended treatment for hepatitis C. www.hepmag.com/articles/2512_18756.shtml
5. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) and Infectious Diseases Society of America. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. www.hcvguidelines.org/full-report/initial-treatment-box-summary-recommendations-patients-who-are-initiating-therapy-hcv. Accessed March 14, 2014.
6. Informatii produs Solvadi. www.ema.europa.eu/
7. Raportarea si interpretarea rezultatelor.